Le 17 novembre 2023, les conférences Monod-Diderot accueilleront Julian E. Sale (MRC Laboratory of Molecular Biology, Francis Crick Avenue, Cambridge) qui interviendra sur le thème :
Genomic determinants of mutation and epimutation
Résumé de la conférence :
« La capacité de certaines séquences d’ADN à former des structures secondaires signifie que l’ADN lui-même peut constituer l’un des obstacles les plus puissants à sa propre réplication. J’examinerai comment les obstacles à la réplication peuvent conduire à une perte locale et héréditaire d’informations épigénétiques. Nos travaux récents qui suggèrent que même de courtes séquences ayant un potentiel de formation de structure, dont on ne pensait pas auparavant qu’elles entravaient la réplication, provoquent en fait un blocage transitoire de la polymérase (Šviković et al., 2019) et que la structure secondaire est détectée par un composant central du réplisome, Timeless (Lerner et al., 2020). Je discuterai de la relation entre la séquence, la formation de la structure et la mutagenèse. Je montrerai comment la réponse d’une polymérase dans un simple essai d’extension d’amorce peut permettre de prédire la structure que forme une séquence donnée et que celle-ci est en corrélation avec la mesure dans laquelle la séquence est maintenue ou mutée dans le génome au cours de l’évolution. Les données suggèrent comment des paramètres de réplication relativement simples peuvent déterminer la distribution et la stabilité des courtes répétitions en tandem à l’échelle du génome (Murat et al., 2020). Je développerai ce thème en présentant nos travaux récents sur les déterminants génomiques de la mutagenèse, en mettant l’accent sur la mise à feu de l’origine de réplication et le superenroulement de l’ADN.
Je parlerai de notre récente création d’une carte à haute résolution de la localisation et de l’efficacité des origines de réplication dans les cellules humaines, grâce à laquelle nous avons pu démontrer que dans l’ensemble des origines qui ont été cartographiées, un sous-ensemble d’origines précoces est extrêmement efficace, et qu’il est susceptible de s’amorcer dans la plupart des cycles cellulaires (Guilbaud et al., 2022). En isolant cet ensemble d’origines très efficaces, nous avons montré que l’acte d’initiation de la réplication est mutagène (Murat et al., 2022). J’explorerai les mécanismes de cette mutagenèse et ses conséquences potentielles sur l’évolution des génomes. Je présenterai également des données inédites très récentes sur la cartographie du superenroulement de l’ADN et les impacts potentiels du superenroulement sur la fonction, la topologie et la mutabilité du génome. »
Laboratoire de Julian E. Sale
Le laboratoire de Julian E. Sale s’intéresse aux mécanismes qui atténuent l’arrêt de la réplication de l’ADN et à l’impact de leur perte sur la mutagenèse et sur le maintien de la mémoire épigénétique par le recyclage des histones pendant la réplication.
La réplication peut être interrompue par des dommages à l’ADN ou par des structures secondaires naturelles de l’ADN. Le laboratoire s’intéresse particulièrement à la synthèse de translésions (TLS), qui est médiée par des ADN polymérases spécialisées et qui est nécessaire à la réplication à la fois des dommages à l’ADN et d’une structure secondaire particulière appelée quadruplexe G. Bien que la TLS soit potentiellement mutagène, elle joue un rôle critique dans les cellules normales et la compréhension de son contrôle est essentielle pour comprendre la transformation cellulaire.
Le laboratoire étudie ces processus en utilisant la puissante combinaison de la génétique des cellules somatiques de vertébrés et des techniques biochimiques, biophysiques et de microscopie optique avancée pour surveiller la chorégraphie moléculaire des protéines et de l’ADN sur les sites de réplication bloquée.